GMP farmaceutiche: cosa sono, norme e requisiti

Un lotto di farmaco può superare tutti i controlli finali e, nonostante questo, essere stato prodotto attraverso un processo non adeguatamente controllato. È uno dei motivi per cui nell'industria farmaceutica la qualità non può essere verificata soltanto quando il medicinale è già confezionato. Deve essere costruita durante l'intero processo produttivo.

È questo il principio alla base delle GMP farmaceutiche, le Good Manufacturing Practices, conosciute in italiano come Norme di Buona Fabbricazione. Si tratta dell'insieme di requisiti che regolano produzione e controllo dei medicinali affinché ogni lotto venga realizzato secondo standard di qualità coerenti con il suo utilizzo e con quanto autorizzato dalle autorità regolatorie.

Personale, locali, impianti, documentazione, materie prime, produzione, controlli e gestione delle anomalie entrano quindi nello stesso sistema. Non basta che il prodotto finale "sembri corretto": l'azienda deve essere in grado di dimostrare come è stato ottenuto.

GMP farmaceutiche: cosa sono

La WHO definisce le Good Manufacturing Practices come la parte del sistema di gestione della qualità che assicura che i prodotti siano fabbricati e controllati in maniera costante secondo standard appropriati all'uso previsto.

Il concetto di costanza è essenziale.

Produrre un lotto conforme non è sufficiente se il processo non permette di ottenere lo stesso livello di qualità nel lotto successivo. Le GMP servono proprio a ridurre la variabilità e i rischi che non possono essere eliminati semplicemente analizzando alcuni campioni alla fine della produzione.

Tra questi rischi rientrano contaminazioni, scambi di prodotto, errori di etichettatura, quantità errate di principio attivo e altre anomalie che potrebbero compromettere sicurezza, qualità o efficacia del medicinale.

Quali GMP si applicano in Europa

Nell'Unione europea il principale riferimento tecnico è rappresentato dall'EudraLex Volume 4, che raccoglie le linee guida europee sulle Good Manufacturing Practices.

La struttura comprende disposizioni generali e numerosi allegati dedicati a produzioni o processi specifici.

Le GMP affrontano, tra gli altri, temi relativi a:

• sistema farmaceutico di qualità;
• personale e responsabilità;
• locali e apparecchiature;
• documentazione;
• produzione;
• controllo qualità;
• attività affidate in outsourcing;
• reclami e richiami dal mercato;
• autoispezioni.

Esistono poi requisiti specifici per particolari categorie o attività. La produzione sterile, ad esempio, richiede controlli aggiuntivi rispetto a una produzione farmaceutica ordinaria.

Perché il controllo finale non basta

Immaginiamo un'azienda che produca 500.000 compresse appartenenti allo stesso lotto. Il laboratorio di Quality Control analizzerà determinati campioni secondo procedure prestabilite.

Questi test forniscono informazioni indispensabili, ma non possono materialmente ricostruire ogni singola operazione effettuata durante la produzione.

Se una macchina non è stata pulita correttamente, se una materia prima è stata conservata in condizioni non idonee o se un operatore ha utilizzato una versione superata delle istruzioni, il problema nasce molto prima dell'analisi finale.

Le GMP intervengono quindi sul processo. Attrezzature, procedure, personale e controlli devono essere progettati in modo da prevenire gli errori e rendere riproducibile la produzione.

È il principio sintetizzato dalla WHO: la qualità deve essere incorporata nel processo produttivo e non può essere aggiunta successivamente attraverso il solo testing del prodotto finito.

La documentazione nelle GMP farmaceutiche

Una frase molto conosciuta nell'ambiente GMP riassume bene il peso della documentazione: un'attività che non è stata documentata non può essere facilmente dimostrata.

Ogni processo rilevante deve quindi essere descritto attraverso documenti controllati e le attività eseguite devono lasciare evidenze verificabili.

Tra i documenti utilizzati in un sito farmaceutico possono rientrare:

• procedure operative standard, o SOP;
• istruzioni di lavoro;
• batch record;
• specifiche;
• protocolli e report di validazione;
• registrazioni delle attività di pulizia e manutenzione;
• documentazione relativa a deviazioni e CAPA.

La gestione documentale non serve soltanto agli ispettori. Permette di sapere quale procedura fosse valida in un determinato momento, chi abbia eseguito un'attività e quali risultati siano stati ottenuti.

Data integrity: perché i dati devono essere affidabili

Con la crescente digitalizzazione dei processi farmaceutici, la qualità dei dati ha assunto un peso sempre maggiore.

Un risultato analitico, una temperatura registrata durante la produzione o una modifica apportata a un sistema informatico possono avere valore regolatorio. Per questo i dati devono essere affidabili, tracciabili e protetti da modifiche improprie.

Il problema non riguarda soltanto eventuali manipolazioni volontarie. Anche sistemi configurati male, password condivise, registrazioni incomplete o procedure poco chiare possono compromettere l'integrità delle informazioni.

La gestione della data integrity interessa quindi laboratorio, produzione, Quality Assurance e sistemi informatici e rappresenta oggi una componente essenziale della compliance GMP.

Cosa sono deviazioni e CAPA

In un processo controllato possono comunque verificarsi eventi inattesi.

Una temperatura esce dal range previsto, un'apparecchiatura si arresta durante la produzione oppure un controllo viene eseguito in ritardo. Questi eventi non dovrebbero essere semplicemente corretti e dimenticati.

La deviazione viene registrata e sottoposta a valutazione per comprenderne l'impatto sul prodotto e sul processo.

Quando necessario viene avviata un'analisi delle cause e possono essere definite azioni correttive e preventive, comunemente indicate con l'acronimo CAPA, Corrective and Preventive Actions.

Se, per esempio, un errore deriva da una procedura poco chiara, limitarsi a richiamare l'operatore potrebbe non risolvere la causa. Potrebbe essere necessario modificare la procedura, migliorare la formazione o intervenire sull'organizzazione del processo.

GMP e validazione dei processi

Un'altra parola centrale è validazione.

Un processo critico non dovrebbe essere considerato affidabile soltanto perché ha funzionato correttamente una volta. Occorre dimostrare, attraverso un approccio documentato, che può produrre in modo ripetibile risultati conformi ai requisiti definiti.

La logica della validazione può riguardare processi produttivi, metodi analitici, pulizia, sistemi computerizzati e altre attività rilevanti.

Allo stesso modo, apparecchiature e impianti devono essere qualificati e mantenuti in condizioni adeguate al loro utilizzo.

Questo approccio riduce la dipendenza dal controllo finale: la qualità viene verificata lungo il processo e attraverso la conoscenza del modo in cui quel processo funziona.

GMP e Quality Control sono la stessa cosa?

No. Il Quality Control rappresenta una parte del sistema GMP, ma non coincide con l'intera gestione della qualità farmaceutica.

Il laboratorio QC esegue analisi su materie prime, materiali, prodotti intermedi e prodotti finiti secondo le attività previste.

Le GMP hanno invece un campo molto più ampio: comprendono organizzazione, produzione, ambienti, documentazione, personale e gestione degli eventi che possono influire sulla qualità.

Il controllo di laboratorio risponde alla domanda "questo campione rispetta le specifiche?". Il sistema GMP deve rispondere anche a una domanda precedente: "il processo attraverso cui abbiamo ottenuto questo prodotto è sotto controllo?".

GMP e Quality Assurance: qual è la differenza?

Il rapporto con il Quality Assurance è ancora diverso.

Il Quality Assurance presidia il sistema qualità e verifica che processi e procedure siano conformi ai requisiti applicabili. Può essere coinvolto nella gestione di deviazioni, CAPA, change control, documentazione, audit, qualification e molte altre attività.

Le GMP rappresentano il quadro di requisiti nel quale queste attività vengono svolte.

Il QA è quindi una funzione aziendale; le GMP sono le regole alle quali l'organizzazione deve conformare le proprie attività di fabbricazione e controllo.

Chi controlla il rispetto delle GMP in Italia

In Italia il ruolo centrale è svolto dall'AIFA.

L'Agenzia svolge attività ispettive presso le officine di produzione e importazione di medicinali e gestisce le relative autorizzazioni e certificazioni GMP.

Le ispezioni possono riguardare, tra le altre situazioni, l'attivazione di un nuovo sito, l'estensione delle attività produttive o la verifica periodica del mantenimento della conformità.

Durante un'ispezione non viene controllato soltanto il prodotto. Gli ispettori possono esaminare documenti, ambienti, sistemi, attività produttive, laboratorio, personale e modalità con cui vengono gestiti eventi e criticità.

Le GMP valgono anche per produttori fuori dall'Unione europea

La localizzazione dello stabilimento non elimina il requisito.

L'EMA specifica che i produttori di medicinali destinati al mercato dell'Unione europea devono rispettare le GMP europee anche quando il sito produttivo è situato fuori dall'UE.

Questo aspetto è particolarmente rilevante in una supply chain farmaceutica internazionale, nella quale principi attivi, intermedi e prodotti finiti possono attraversare diversi Paesi prima di raggiungere il paziente.

La compliance GMP diventa quindi anche un elemento della gestione di fornitori, produttori terzi e attività affidate in outsourcing.

Perché conoscere le GMP è importante per lavorare nel farmaceutico

Alla domanda "GMP farmaceutiche: cosa sono?" si può rispondere definendole come norme di buona fabbricazione. Nella pratica, però, rappresentano il linguaggio quotidiano con cui un'azienda farmaceutica governa la qualità della produzione.

Comprendere SOP, deviazioni, CAPA, change control, validazione, audit e data integrity è utile ben oltre il reparto produttivo. Le GMP interessano Quality Assurance, Quality Control, Regulatory Affairs, produzione, ingegneria, supply chain e numerose altre funzioni dell'industria.

Il Master in Management e Marketing dell'Industria Farmaceutica di Alma Laboris Business School permette di conoscere le principali funzioni e i processi del settore Pharma, inserendo la qualità e la compliance nel contesto più ampio del ciclo di vita del farmaco.

In un'industria regolamentata, infatti, produrre un medicinale conforme non significa soltanto arrivare al risultato giusto. Significa poter dimostrare, passo dopo passo, che quel risultato è stato ottenuto nel modo giusto.

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