Real World Evidence: cosa sono e a cosa servono

Un trial clinico può dire come funziona un farmaco in una popolazione selezionata, seguita secondo un protocollo preciso. La pratica quotidiana pone però domande diverse: cosa succede quando il trattamento viene utilizzato da migliaia di pazienti con età, comorbidità e comportamenti differenti? Quanto viene realmente seguito? Quali risultati emergono dopo anni di utilizzo?

È in questo spazio che entrano Real World Data e Real World Evidence. Due espressioni sempre più presenti nell'industria farmaceutica e nel Medical Affairs, ma che non indicano la stessa cosa.

I dati raccolti nella normale assistenza sanitaria costituiscono i Real World Data. Quando questi dati vengono analizzati attraverso un disegno metodologico adeguato per rispondere a una domanda clinica, possono generare Real World Evidence.

Real World Evidence: cosa sono

La FDA definisce i Real World Data, RWD, come dati relativi allo stato di salute dei pazienti o all'erogazione dell'assistenza sanitaria raccolti abitualmente da diverse fonti.

La Real World Evidence, RWE, è invece l'evidenza clinica relativa all'utilizzo e ai potenziali benefici o rischi di un prodotto medico ottenuta attraverso l'analisi di questi dati.

La differenza è fondamentale:

• RWD = dati grezzi provenienti dalla pratica reale;
• RWE = evidenza ottenuta analizzando quei dati.

Un database contenente milioni di cartelle cliniche elettroniche non rappresenta quindi, da solo, Real World Evidence. Diventa una possibile fonte di RWE quando viene utilizzato attraverso una domanda di ricerca definita, criteri di selezione, metodi statistici e procedure che permettono di produrre risultati interpretabili.

Da dove arrivano i Real World Data

La sanità contemporanea produce una quantità enorme di informazioni anche al di fuori degli studi clinici tradizionali.

Le principali fonti di Real World Data possono comprendere:

• cartelle cliniche elettroniche;
• database amministrativi e assicurativi;
• registri di patologia;
• registri di prodotto;
• dati sulle prescrizioni e sull'utilizzo dei medicinali;
• dati ospedalieri;
• informazioni generate direttamente dai pazienti;
• dispositivi medici e tecnologie digitali utilizzate nel normale percorso di cura.

Le fonti non sono equivalenti. Un database amministrativo può descrivere molto bene l'utilizzo delle risorse sanitarie, ma contenere meno informazioni cliniche rispetto a una cartella elettronica. Un registro dedicato a una singola patologia può invece offrire dati molto dettagliati, ma su una popolazione più circoscritta.

La scelta della fonte dipende quindi dalla domanda alla quale lo studio vuole rispondere.

Real World Evidence e trial clinici: qual è la differenza

La crescita della RWE non significa che gli studi clinici randomizzati siano diventati superflui.

Nel Randomized Controlled Trial, RCT, la randomizzazione permette di distribuire tra i gruppi diversi fattori che potrebbero influenzare l'esito. Protocollo, criteri di inclusione e modalità di raccolta dei dati sono inoltre definiti prima dello studio.

Nella pratica clinica quotidiana non avviene necessariamente nulla di tutto questo.

Il medico sceglie un trattamento sulla base delle caratteristiche del paziente. Alcune informazioni possono non essere registrate. Due gruppi di pazienti sottoposti a terapie differenti possono essere diversi già prima dell'inizio del trattamento.

È qui che compare uno dei problemi metodologici centrali della Real World Evidence: il confondimento.

Se, per esempio, una determinata terapia viene prescritta soprattutto ai pazienti più gravi, confrontarne direttamente gli esiti con quelli di pazienti meno gravi potrebbe portare a conclusioni sbagliate.

Servono quindi disegni epidemiologici e tecniche statistiche capaci di ridurre questi bias.

RWE non significa evidenza meno rigorosa

Definire questi dati "real world" può indurre a pensare che qualsiasi informazione raccolta nella pratica clinica sia automaticamente utile.

Non è così.

Per generare evidenze affidabili occorre valutare almeno tre elementi: qualità della fonte, adeguatezza dei dati rispetto alla domanda e metodologia utilizzata per analizzarli.

Un database con milioni di pazienti può essere inutilizzabile per uno specifico studio se non contiene la variabile clinica necessaria. Allo stesso modo, un'analisi statisticamente sofisticata non può compensare completamente dati di partenza incompleti o scarsamente affidabili.

Il concetto utilizzato sempre più spesso dalle autorità è quello di dati fit for purpose: adeguati allo specifico utilizzo per cui vengono impiegati.

A cosa serve la Real World Evidence nel Pharma

L'applicazione più intuitiva riguarda ciò che accade dopo l'ingresso di un medicinale sul mercato.

La RWE può essere utilizzata per studiare:

• sicurezza del trattamento nella pratica clinica;
• efficacia in popolazioni differenti da quelle dei trial;
• pattern di trattamento;
• aderenza e persistenza terapeutica;
• caratteristiche dei pazienti trattati;
• utilizzo delle risorse sanitarie;
• burden of disease;
• unmet medical need;
• outcome clinici nel lungo periodo.

Un trial potrebbe includere poche migliaia di persone per un periodo relativamente definito. Dopo la commercializzazione il medicinale può invece essere utilizzato da popolazioni molto più ampie e diversificate.

La Real World Evidence consente di osservare questa seconda dimensione.

Real World Evidence e decisioni regolatorie

La RWE ha progressivamente acquisito rilevanza anche per le autorità regolatorie.

La FDA utilizza RWD e RWE in differenti fasi del ciclo di vita dei prodotti, comprese valutazioni relative a efficacia e sicurezza. L'Agenzia ha documentato casi nei quali la Real World Evidence ha contribuito a decisioni riguardanti autorizzazioni, modifiche del labeling o altre valutazioni regolatorie.

Questo non significa che qualsiasi studio osservazionale possa essere presentato come sostituto di uno studio clinico.

La domanda regolatoria, il disegno dello studio, la qualità dei dati e la possibilità di controllare bias e confondenti determinano quanto peso possa essere attribuito all'evidenza generata.

DARWIN EU: la rete europea per i Real World Data

Anche l'Europa ha sviluppato un'infrastruttura specifica per aumentare l'utilizzo delle evidenze provenienti dalla pratica clinica.

L'EMA e l'European Medicines Regulatory Network hanno creato DARWIN EU, Data Analysis and Real World Interrogation Network.

La rete utilizza database sanitari europei provenienti, tra le altre fonti, da medici, ospedali e registri per produrre evidenze sull'utilizzo, la sicurezza e i benefici dei medicinali.

Nel 2026 DARWIN EU indica una copertura di dati relativa a circa 250 milioni di pazienti in Europa e circa 110 studi realizzati.

L'obiettivo è permettere alle autorità europee di accedere più rapidamente a Real World Evidence utilizzabile durante differenti momenti del ciclo di vita di un medicinale.

Un esempio pratico di studio Real World

Immaginiamo che un nuovo trattamento per una patologia cronica sia già disponibile da alcuni anni.

Un team vuole capire quanti pazienti interrompano la terapia nei primi dodici mesi e quali caratteristiche siano associate all'interruzione.

Potrebbe utilizzare un database contenente prescrizioni, diagnosi e informazioni cliniche, definire una coorte di pazienti che iniziano il trattamento e seguirne l'andamento nel tempo.

Il dato iniziale è Real World Data.

La stima della persistenza terapeutica, l'analisi dei fattori associati all'interruzione e le conclusioni ottenute attraverso lo studio costituiscono invece Real World Evidence.

La differenza tra RWD e RWE diventa quindi molto concreta: il dato è la materia prima, l'evidenza è il risultato dell'analisi.

Qual è il ruolo del Medical Affairs

La Real World Evidence è particolarmente rilevante per il Medical Affairs perché permette di rispondere a domande che emergono dopo lo sviluppo clinico e durante l'utilizzo reale del prodotto.

Il Medical Affairs può contribuire a individuare gli evidence gap, cioè le aree nelle quali le informazioni disponibili non sono ancora sufficienti.

Può emergere, per esempio, la necessità di comprendere meglio un sottogruppo di pazienti scarsamente rappresentato negli studi registrativi oppure di analizzare il percorso terapeutico adottato nei diversi centri clinici.

Il team può quindi collaborare con epidemiologi, statistici, HEOR, biostatistici, data scientist e altre funzioni nella progettazione di studi osservazionali e nella costruzione del piano di generazione delle evidenze.

RWE e Medical Insights non sono la stessa cosa

Nel Medical Affairs è utile distinguere anche Real World Evidence e medical insights.

Un insight può nascere, per esempio, da una conversazione tra un MSL e uno specialista che segnala una difficoltà nella gestione di un gruppo di pazienti.

Quell'osservazione può suggerire una domanda interessante, ma non rappresenta automaticamente un'evidenza.

Potrebbe però diventare il punto di partenza per progettare uno studio Real World capace di verificare quanto il fenomeno sia diffuso e quali fattori lo determinino.

Il passaggio dall'insight all'evidence richiede quindi una metodologia di ricerca.

I limiti della Real World Evidence

L'enorme disponibilità di dati non elimina i problemi di qualità.

Tra le principali criticità rientrano:

• dati mancanti;
• errori di codifica;
• eterogeneità tra database;
• bias di selezione;
• confondimento;
• difficoltà nel misurare alcuni outcome;
• informazioni cliniche non raccolte sistematicamente;
• problemi di interoperabilità e standardizzazione.

Per questo la FDA insiste sulla valutazione della rilevanza e dell'affidabilità dei Real World Data utilizzati per produrre evidenze regolatorie, come illustrato anche nelle proprie linee guida sulla RWE.

La disponibilità di grandi quantità di informazioni rende quindi ancora più importante la competenza metodologica necessaria per interpretarle.

Perché la Real World Evidence è diventata centrale nel Medical Affairs

Capire cosa sono i Real World Evidence significa soprattutto comprendere un cambiamento nella produzione delle conoscenze sul farmaco.

Il percorso non termina quando si conclude il programma di sviluppo clinico. Durante l'intero ciclo di vita del medicinale continuano a emergere dati su pazienti, utilizzo, sicurezza, outcome e bisogni clinici.

Il Medical Affairs contribuisce a trasformare le domande provenienti dalla pratica clinica in piani di generazione delle evidenze e a interpretare i risultati insieme alle altre funzioni scientifiche.

Il Master in Medical Affairs di Alma Laboris Business School approfondisce le attività medico-scientifiche dell'industria farmaceutica, dalla gestione degli stakeholder alla generazione e comunicazione delle evidenze lungo il ciclo di vita del farmaco.

La vera forza della RWE non è quindi avere più dati. È riuscire a porre una domanda clinicamente utile e utilizzare i dati giusti per ottenere una risposta sufficientemente solida.

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